故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻

　　弗兰克（约翰·哈克斯 John Hawkes 饰）的妻子先他一步去世了，临死前，她把自己的骨灰托付给了弗兰克，嘱咐他一定要将它们洒在她位于爱尔兰的家乡的土地上。就这样，弗兰克踏上了前往爱尔兰的旅途，根据妻子的遗愿，他不得不带上与自己关系非常疏远的儿子肖恩（罗根·勒曼 Logan Lerman 饰

丧偶后，弗兰克·福格不情愿地踏上了实现亡妻遗愿的旅程：他答应过妻子，要将她的骨灰撒在家乡爱尔兰的一个偏远湖中，并且还要和他们关系疏远的儿子肖恩一同前往。当肖恩走出监狱时，他最不想做的事就是和父亲一起去国外旅行，他只想在加州开始新的生活。行程泡汤后，他不情愿地答应与父亲同行——条件是一张去西海岸的机票